Call of Juarez: Więzy Krwi to kontynuacja westernowej strzelaniny z roku 2006,Podobnie jak w pierwszej odsłonie tej serii, miejscem akcji jest Dziki Zachód. W Więzach Krwi poznajemy młodość braci McCall – znanego z pierwowzoru Ray’a i jego brata Thomasa.Trwa wojna secesyjna, a rodzeństwo siedzi w okopach Georgii, walcząc po stronie Konfederacji. Na początku ich zadaniem jest odpieranie natarć wojsk generała Shermana. Priorytety braci błyskawicznie się zmieniają, ponieważ dowódca sił Unii stosuje tzw. taktykę spalonej ziemi. Gdyby Sherman dotarł do farmy Ray’a i Thomasa, oznaczałoby to zrujnowanie ich majątku i śmierć mieszkających na niej krewnych. Konfederaci nie chcą zaprzątać sobie głów problemem McCallów, dlatego bracia muszą szukać rozwiązania problemu na własną rękę. Na myśl przychodzi tylko jeden sposób – dezercja. W większości misji można wcielić się w obu braci. Dzięki takiemu rozwiązaniu gracz może wykonywać stojące przed nim zadania na dwa sposoby. W zależności od wybranej postaci, zmienia się styl gry, a to za sprawą różnych umiejętności Ray’a i Thomasa. Ray ch, ętnie wykorzystuje w walce dwa rewolwery; strzela szybko i świetnie radzi sobie na krótkich dystansach. Ponadto potrafi używać dynamitu do eliminowania przeciwników. Thomas to człowiek preferujący walkę na średni dystans – wszelkiego rodzaju karabiny są w, jego rękach wyjątkowo zabójcze. Co więcej, może on używać lassa do np. wchodzenia na dachy budynków.